Weiterführende Informationen und Differentialdiagnostik zur Zertifizierten Kasuistik "Patientin mit Hämaturie, Hämoptysen und Dyspnoe"

wissenschaftlich begutachtet durch Professor Dr. Malte Ludwig, Chefarzt der Abteilung Angiologie und Phlebologie am Krankenhaus Tutzing.

von Professor Dr. Hans-Paul Schobel

Inhalt

Einführung

Klinische Manifestation des M. Wegener

Diagnostik

Therapie

Literatur

Abbildung 1

Abbildung 1: Röntgen-Thorax der Patientin .
Quelle: Prof. Schobel

Einführung

Das gleichzeitige klinische Auftreten einer akuten Glomerulonephritis (Hämaturie mit glomerulären Erythrocyten im Sediment und Niereninsuffizienz) mit pulmonaler Hämorraghie (Hämoptysen, Lungeninfiltrationen) wird als pulmorenales Syndrom bezeichnet. Falls keine anderen Organe beteiligt sind, ist es charakteristisch für das so genannte Goodpasture-Syndrom (verursacht durch anti-Basalmembran-Antikörper in Lunge und Nieren).

Bei systemischen Vaskulitiden ( vor allem bei der Wegener´schen Granulomatose ) ist das pulmorenale Syndrom mit dem Befall anderer Organe vergesellschaftet (vor allem oberer Respirationstrakt, Gelenke, Augen, Haut , etc.).

Klinische Manifestationen des M. Wegener

Die Wegener´sche Granulomatose ist eine systemische Vaskulitis der mittleren und kleinen Arterien sowie der Venolen und Arteriolen (1). Die „klassische“ Wegener´sche Granulomatose befällt primär den oberen und unteren Respirationstrakt sowie die Nieren. Eine limitierte Erkrankungsform mit isolierter klinischer Symptomatik (nur den oberen bzw. unteren Respirationstrakt betreffend) liegt in rund 25 Prozent aller Fälle vor. Patienten mit limitierter Erkrankung sind häufiger Frauen und jüngeren Alters bei Erkrankungsbeginn. Dennoch weisen gerade diese Patienten eine längere Krankheitsdauer mit vermehrt  chronisch rezidivierenden Verläufen auf.

Die renale Manifestation bei M. Wegener zeichnet sich durch ein akutes Nierenversagen mit nephritischem Sediment und Proteinurie aus (2).  Bei der
so genannten Mikroskopischen Polyangiitis liegt eine praktisch identische renale Läsion vor. Der prinzipielle Unterschied zwischen diesen beiden Erkrankungen besteht jedoch darin, dass bei der Mikroskopischen Polyangiitis keine granulomatöse Inflammation auftritt und in der Regel nur die Nieren befallen sind.

Nahezu alle Patienten mit Wegener´scher Granulomatose weisen einen Befall der oberen oder unteren Luftwege auf; die Mehrzahl beides. Bis zu einem Drittel der Patienten mit Lungenbefall sind asymptomatisch. Nicht selten ist jedoch die Beteiligung der Lungen oder anderer Organsysteme ernst und lebensbedrohlich. Man nimmt an, dass der Befall der Lungen aus einer gesteigerten Exposition gegenüber bestimmten inhalierten Substanzen und/oder einem Infekt der Atemwege resultiert in Verbindung mit gewissen Empfindlichkeitsfaktoren des Wirtsorganismus (aktiviertes Endothel und  Neutrophile) (3).

Zusätzlich zum Befall von Nieren und Lungen können beim M. Wegener folgende Organsysteme betroffen sein:

• obere und untere Luftwege inklusive subglottische Region oder Trachea,
• Gelenke (Arthralgien, Arthritis, Myalgien),
• Augen (Konjunktivitis , Epi-/skleritis, Kornealulkus, Uveitis, Retinitis),
• Haut ( vesikuläre, palpabel-purpurische, ulzerative und hämorraghische Läsionen),
• Nervensystem ( Mononeuritis multiplex, Hirnnervenabnormalitäten, externe Ophtalmoplegie, Hörverlust).

Selten ist der Befall von Gastrointestinaltrakt, Herz (Perikarditis, Myokarditis), unterer Urogenitaltrakt, Parotis, Schilddrüse, Leber.

Patienten mit M. Wegener haben darüber hinaus eine erhöhte Inzidenz tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien (7 pro 100 Patientenjahre) (4).

Die häufigsten klinischen Symptome sind:

• Persistierende Rhinorrhoe (purulent/blutiges Sekret)
• Orale und/oder nasale Ulzerationen
• Arthralgien/Myalgien
• Husten
• Dyspnoe
• Hämoptysen
• Pleuritisschmerz

Unspezifische Symptome (B-Symptome) wie Fieber, Nachtschweiß, Anorexie, Gewichtsverlust und allgemeines Krankheitsgefühl können den Befall der Luftwege begleiten wie auch Zeichen und Symptome, die durch den Befall anderer Organe hervorgerufen werden.

Diagnostik

Das American College of Rheumatology hat 1990 folgende 4 klinische Diagnosekriterien für die Wegener´sche Granulomatose vorgeschlagen:

• Nasale oder orale Inflammationen (Ulzera, nasale Sekrete)
• Pathol. Rö-Thoraxbefunde (Noduli, Infiltrate, Kavitäten)
• Abnormes Urinsediment (Mikrohämaturie +/- Ery-Zylinder)
• Granulomatöse Entzündung perivaskulär (Biopsie)

Das Vorliegen von ≥ 2 dieser Kriterien hat eine diagnostische Sensitivität von 88 Prozent sowie eine Spezifität von 92 Prozent. Demzufolge ist das Vorliegen eines
pathologischen Rö-Thoraxbefundes oder der bioptische Nachweis einer granulomatösen Inflammation keine absolute Notwendigkeit um Patienten mit
M. Wegener von anderen vaskulitischen (vor allem systemischer Lupus erythematodes) oder ähnlichen nicht-vaskulitischen Erkrankungen zu unterscheiden. 

Routine-Labortests sind bei M. Wegener generell unspezifisch. Dazu gehören

• der Nachweis einer Leukozytose,
• einer Thrombozytose,
• einer deutlich beschleunigten Blutkörperchensedimentationsrate und
• einer normochromen, normozytären Anämie (2).

Wichtigstes serologisches Diagnosekriterium ist der Nachweis zirkulierender antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA). Gegenwärtig sind 2 Typen von ANCA-Essays weithin gebräuchlich:

• IFT (Indirekter Immunfluoreszenztest): Nachweis des zytoplasma-tischen (c-ANCA)- Musters oder des perinukleären (p- ANCA)- Musters
• ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay): zwei relevante
  Zielantigene (Proteinase 3 [PR3] und Myeloperoxidase [MPO]); das heißt die entsprechenden Antikörper heißen PR3-ANCA bzw. MPO-ANCA.

Ungefähr 90 Prozent aller Patienten mit aktiver, generalisierter Wegener´scher Granulomatose sind ANCA-positiv. Das heißt rund 10 Prozent dieser Patienten sind ANCA-negativ wie auch bis zu 40 Prozent derjenigen Wegener-Patienten mit „limited disease“. Die Sensitivität der PR3-ANCA für die Wegener´sche Granulomatose korreliert sehr gut mit Ausmaß, Schweregrad und Aktivität der Erkrankung zum Zeitpunkt der Blutabnahme. Unter den ANCA-positiven Wegener-Patienten zeigen 80 bis 90 Prozent das PR3-Muster, der Rest weist MPO-ANCA auf. Positivität für beide ANCA-Muster kommt nur sehr selten vor und weist auf das Vorliegen einer anderen Kondition (beispielsweise systemischer Lupus erythematodes) hin.

Bei der Mikroskopischen Polyangiitis sind etwa 70 Prozent ANCA-positiv, davon haben die allermeisten MPO-ANCA.

Die Diagnose einer Wegener`schen Granulomatose sollte durch eine Gewebsbiopsie eines betroffenen Organes (zum Beispiel Nasopharynx, Haut, Niere) gesichert werden. Typischer Befund bei Biopsien des oberen Respirationstraktes sind Zeichen einer akuten und chronischen Entzündung vorwiegend granulomatösen Charakters. Hautbiopsien zeigen eine leukozytoklastische Vaskulitis mit wenig oder gar keinem Nachweis von Komplement und Immunglobulinen.
Nierenbiopsien ergeben klassischerweise eine segmental nekrotisierende Glomerulonephritis, die in der Immunfluoreszenz oder Elektronenmikroskopie normalerweise „pauci-immunen“ Charakter (das heißt wenig oder kein Immunglobulinnachweis) aufweisen.

Therapie

Die initiale Behandlung bei M. Wegener besteht grundsätzlich in einer Kombination aus Steroiden und Cyclophosphamid. Dieses Therapiekonzept ist vor allem bei lebensbedrohlichen Krankheitszuständen indiziert (Nierenversagen, Lungenbeteiligung mit Hypoxämie, ZNS-Beteiligung, und/oder Darmperforation/infarkt).

Cyclophosphamid kann entweder als tägliche orale Gabe oder in Form monatlicher intravenöser Pulse verabreicht werden. Beide Therapieformen sind bei den allermeisten Patienten in der Remissionsinduktion effektiv. Der entscheidende Punkt ist in jedem Fall ein engmaschiges klinisches
Followup und regelmäßige Laborkontrollen um eine Leukopenie (das heißt. < 3.000/mm³ bzw. absolute Neutrophilenzahl <1.500 mm³) zu vermeiden.

Cyclophosphamid wird oral in einer Dosis von 1,5 bis 2 mg/kg/die gegeben bis eine stabile Remission - üblicherweise innerhalb von 3 bis 6 Monaten – erreicht ist. Die Glucocorticoidtherapie besteht in der Regel aus einer initialen Pulstherapie Methylprednisolon (bis zu 1 g i.v./die) über 3 Tage und einer anschließenden oralen Weiterführung mit 1 mg/kg/die Prednison (äquivalent). Diese Dosis sollte generell über 2 bis 4 Wochen fortgeführt werden und kann dann - falls eine signifikante klinische Besserung eintritt - langsam reduziert werden mit dem Ziel, diese nach spätestens 6 bis 9 Monaten ganz zu beenden (2).

In Anbetracht der potentiell toxischen Nebenwirkungen und Langzeitfolgen von Cyclophosphamid sollte eine Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii – Pneumonie (Trimethoprim-Sulfamethoxazol), bei Frauen im gebärfähigen Alter gegen die Entwicklung einer Amenorrhoe (Leuprolide), und gegen die Entstehung eines Blasenkarzinoms (Hydratation und Mesna) durchgeführt werden. Die längerfristige Steroidgabe erfordert eine Osteoporoseprophylaxe und bei Patienten mit erhöhtem gastrointestinalen Blutungsrisiko den Einsatz von Säureblockern.

Aufgrund der beschriebenen Risiken bei Langzeittherapie sollte, sobald ein stabiler Remissionszustand eingetreten ist, ein Wechsel von Cyclophosphamid auf die weniger toxischen Substanzen Azathioprin oder Methotrexat erfolgen.

Die Erhaltungstherapie wird normalerweise über 12 bis 18 Monate nach Induktion einer stabilen Remission weitergeführt. Patienten, die nach Absetzen der Erhaltungstherapie mehrfach Krankheitsrückfälle erleiden, sollten diese langfristig fortsetzen, insbesondere diejenigen, die während der klinischen Remissison ANCA-positiv bleiben.

Literatur

1. Duna GF, Galperin C, Hoffman GS. Wegener´s granulomatosis. Rheum Dis Clin North Am 1995; 21: 949
2. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener´s granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488
3. Duna GF, Cotch MF, Galperin C et al. Wegener´s granulomatosis: Role of environmental exposures. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:669
4. Merkel PA, Lo GH, Holbrook JT et al. Brief communication: High incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener Granulomatosis: The Wegener´s Clinical Occurrence of Thrombosis ( WeClot) study. Ann Intern Med 2005;142:620
5. Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmatic antibody-associated vasculitides. Am J Med 2004; 117:39